Molekulární změny spojené s maligní transformací, včetně řídicích mutací a mechanismů metastazování, nádorové mikroprostředí
a podrobná molekulární charakterizace nádorových onemocnění s cílem nalezení individuálních terapeutických plánů precizní onkologie, to jsou tři stěžejní oblasti výzkumu, které představují hlavní vedoucí programu Karel Smetana a Ondřej Slabý.
Incidence nádorových onemocnění celosvětově stoupá, což zjevně souvisí se stárnutím populace. Sofistikovaná terapie založená na pokroku ve výzkumu rakoviny zlepšila prognózu pacientů, z nichž mnoho se mohlo navrátit k životu ve zdraví. Důležitý je však faktor času, velmi záleží především na včasné diagnóza. Proto je potřebné identifikovat nové biomarkery umožňující včasnou diagnózu, predikci léčebné odpovědi a sledování průběhu onemocnění. A co víc, tyto biomarkery by mohly být i potenciálními cíli protinádorové terapie. Pro komplexnost výzkumu je důležitá spolupráce s dalšími výzkumnými programy Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR) a velkými nemocnicemi. Studují se nové biomarkery nádorových onemocnění a jejich uplatnění zejména u kolorektálního karcinomu, duktálního adenokarcinomu pankreatu, maligního melanomu, spinocelulárního karcinomu kůže a sliznice, karcinomu prsu a prostaty a glioblastomu. Výzkumníci zapojení do VP3 zaměřují své vědecké úsilí na tři hlavní směry nových diagnostických přístupů:
Včasná detekce rakoviny i hodnocení úspěšnosti léčby
První směr klade důraz na výzkum molekulárních změn spojených s maligní transformací nádorových buněk, včetně řídicích mutací a dysregulace diferenciace, proliferace a migrace nádorových buněk a mechanismů vzniku metastáz. Nekódující RNAs, především miRNAs, se jeví jako perspektivní pro detekci iniciace kancerogeneze i sledování progrese maligního onemocnění, včetně hodnocení úspěšnosti protinádorové terapie. Z tohoto pohledu je dobrým příkladem technologie detekce fekální miRNA pro odhalení časného stádia kolorektálního karcinomu, která se zdá být v klinickém měřítku mimořádně užitečná jako neinvazivní diagnostický postup. Molekuly jako miR-149-3p, miR-607-5p, miR-1246, miR-4488 a miR-6777-5p jsou vhodnými kandidáty pro brzké využití v klinické praxi. Stejně tak jako detekce osy mucin MUC13–miRNA-4647, která může být dobrým prognostickým faktorem přežití pacientů s kolorektálním karcinomem. Slibnými diagnostickými a prognostickými biomarkery rakoviny se zdají být i dlouhé nekódující RNA. U karcinomu ledviny umožnil model založený na hladinách exprese COLCA1, RMST, SNHG3 a ZNF667-AS1 předpovědět s vysokou senzitivitou a specificitou časný relaps po nefrektomii. Vědci z CEITEC MU také identifikovali specifické profily lncRNA v populaci extracelulárních vezikulů z nízkoobjemových vzorků krevního séra pacientů s kolorektálním karcinomem, čímž zdůraznili hodnotu inovativních technik v biomolekulárním výzkumu, zejména pro detekci a analýzu biomolekul obsažených v klinických vzorcích jen v malém množství.
Ekosystém nádoru – výzkum s terapeutickým potenciálem
Druhý směr výzkumu je zaměřen na nádorové mikroprostředí. Důležitou součástí nádorového ekosystému jsou například nádorově asociované fibroblasty (CAF). Aktivita tří genů (IL6, VEGFA, MFGE8) byla bez ohledu na původ nádoru identifikována jako molekulární signatura CAFs, kterou lze využít pro jejich přesnější detekci v klinických vzorcích. Následující příklady ukazují, že tento výzkum má klinický význam a jistý terapeutický potenciál:
- Detekce IL-6 predikuje komplikace po resekci kolorektálního karcinomu.
Vědci z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy (1. LF UK) a Chirurgické kliniky Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a FN Brno zjistili, že zvýšená sérová hladina cytokinu IL-6 bezprostředně po resekci kolorektálního karcinomu je vynikajícím prediktorem závažných chirurgických komplikací. Zabránit by jim mohla extenzivnější léčba, což je pro tyto rizikové pacienty přínosné. Detekce IL-6 je jednoduchá a levná metoda, a vzhledem ke zkrácení pobytu na jednotce intenzivní péče, kratší hospitalizaci a nižší spotřebě antibiotik je i nákladově efektivní.
- Vývoj malých proteinových inhibitorů receptoru pro IL-6.
Systematický společný výzkum pracovníků 1. LF UK a Biotechnologického ústavu AV ČR v Praze byl završen vývojem nových malých proteinových inhibitorů podjednotky α receptoru pro IL-6, které negativně ovlivňují proliferaci a migraci nádorových buněk a lze jich využít i k detekci receptorů pro IL-6 v nádorových buňkách. O uvedených výsledcích existuje scientific report a byla podána i patentová přihláška.
Molekulární charakterizace pro precizní onkologii
Třetí důležitou oblastí je podrobná molekulární charakterizace nádorových onemocnění za účelem vytvoření individuálních terapeutických plánů, tedy výzkum a vývoj v oblasti precizní onkologie. Výzkumný tým z Masarykovy univerzity vyvinul unikátní webový nástroj PredictONCO 1.0, který analyzuje vliv mutací na proteiny často alterované u různých typů rakoviny. Server dokáže vyhodnotit účinek mutace na sekvenční a strukturní vlastnosti proteinu a provede virtuální screening k identifikaci potenciálních inhibitorů, které by mohly být v daném případě využity jako vysoce individualizovaný terapeutický přístup, založený případně na repurposingu léku. Dalšího úspěchu na polu precizní onkologie bylo dosaženo nedávno. V rámci spolupráce dvou týmů z Masarykovy univerzity a Centra precizní medicíny Fakultní nemocnice Brno vědci a lékaři ukázali, jak lze precizní imunoonkologický přístup využít k úspěšné léčbě sourozenců se syndromem konstitučního mismatch repair deficitu.
Všech uvedených výsledků bylo dosaženo díky intenzivnímu propojení pracovišť zastřešených pod NÚVR i těch mimo konsorcium z České republiky a zemí Evropského společenství (zejména Finska, Německa, Slovenska) a USA. Spolupráce v rámci NÚVR a se zahraničními institucemi je nezbytná pro sdílení nákladného unikátního přístrojového vybavení. Hlavním přínosem NÚVR je široká síť spolupracujících špičkových vědců v naší zemi, která napomáhá pokroku v onkologickém výzkumu. Významnou výhodou je kontakt s velkými fakultními nemocnicemi v Praze (4), Plzni (1), Brně (3) a Olomouci (1), protože je tím zaručen rychlý přenos výsledků výzkumu do klinické praxe.
Reference:
Pardini B, Ferrero G, Tarallo S, Gallo G, Francavilla A, Licheri N, Trompetto M, Clerico G, Senore C, Peyre S, Vymetalkova V, Vodickova L, Liska V, Vycital O, Levy M, Macinga P, Hucl T, Budinska E, Vodicka P, Cordero F, Naccarati A. A Fecal MicroRNA Signature by Small RNA Sequencing Accurately Distinguishes Colorectal Cancers: Results From a Multicenter Study. Gastroenterology. 2023;165(3):582-599.e8. DOI: 10.1053/j.gastro.2023.05.037
Boudna M, Machackova T, Vychytilova-Faltejskova P, Trachtova K, Bartosova R, Catela Ivkovic T, Al Tukmachi D, Jugas R, Pifkova L, Orlickova J, Kotoucek J, Pavlikova M, Sachlova M, Bohovicova L, Stanek T, Halamkova J, Kiss I, Grolich T, Svoboda M, Kala Z, Souckova K, Slaby O. Investigation of long non-coding RNAs in extracellular vesicles from low-volume blood serum specimens of colorectal cancer patients. Clin Exp Med. 2024;24(1):67. DOI: 10.1007/s10238-024-01323-1
Bohosova J, Kozelkova K, Al Tukmachi D, Trachtova K, Naar O, Ruckova M, Kolarikova E, Stanik M, Poprach A, Slaby O. Long non-coding RNAs enable precise diagnosis and prediction of early relapse after nephrectomy in patients with renal cell carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(10):7587-7600. DOI: 10.1007/s00432-023-04700-7
Stourac J, Borko S, Khan RT, Pokorna P, Dobias A, Planas-Iglesias J, Mazurenko S, Pinto G, Szotkowska V, Sterba J, Slaby O, Damborsky J, Bednar D. PredictONCO: a web tool supporting decision-making in precision oncology by extending the bioinformatics predictions with advanced computing and machine learning. Brief Bioinform. 2023 Nov 22;25(1):bbad441. DOI: 10.1093/bib/bbad441
Groza Y, Lacina L, Kuchař M, Rašková Kafková L, Zachová K, Janoušková O, Osička R, Černý J, Petroková H, Mierzwicka JM, Panova N, Kosztyu P, Sloupenská K, Malý J, Škarda J, Raška M, Smetana K Jr, Malý P. Small protein blockers of human IL-6 receptor alpha inhibit proliferation and migration of cancer cells. Cell Commun Signal. 2024 May 7;22(1):261. DOI: 10.1186/s12964-024-01630-w
Procházka V, Lacina L, Smetana K Jr, Svoboda M, Skřivanová K, Beňovská M, Jarkovský J, Křen L, Kala Z. Serum concentrations of proinflammatory biomarker interleukin-6 (IL-6) as a predictor of postoperative complications after elective colorectal surgery. World J Surg Oncol. 2023 Dec 14;21(1):384. DOI: 10.1186/s12957-023-03270-9
Palova H, Das A, Pokorna P, Bajciova V, Pavelka Z, Jezova M, Pal K, Dimayacyac JR, Negm L, Stengs L, Bianchi V, Vejmelkova K, Noskova K, Jarosova M, Mejstrikova S, Mudry P, Kyr M, Merta T, Tinka P, Drabova K, Aulicka S, Jugas R, Tabori U, Slaby O, Sterba J. Precision immuno-oncology approach for four malignant tumors in siblings with constitutional mismatch repair deficiency syndrome. NPJ Precis Oncol. 2024;8(1):110. DOI: 10.1038/s41698-024-00597-8