Odhalování molekulárních mechanismů nádorových chorob, identifikace prognostických, stratifikačních a terapeutických cílů s využitím moderních metod molekulární genetiky, multiomických přístupů, zobrazovacích metod a pokročilých technik buněčné biologie včetně CRISPR/Cas-9 genového editingu. To jsou ve stručnosti hlavní cíle dalšího z výzkumných programů NÚVR, který představuje Jan Trka, společně s Aleksim Šedem jeho hlavní vedoucí.
Výzkumný program 1 (VP1) se zaměřuje na odhalování molekulárních mechanismů nádorových chorob s cílem identifikovat prognostické, stratifikační a terapeutické cíle, popřípadě tyto cíle validovat v buněčných nebo zvířecích modelech. Využívány jsou při tom moderní metody molekulární genetiky, multiomické přístupy, zobrazovací metody a pokročilé techniky buněčné biologie včetně CRISPR/Cas-9 genového editingu.
VP1 sdružuje řadu výzkumných skupin z několika špičkových pracovišť, které se věnují různým aspektům výzkumu rakoviny. Jejich práce je zaměřena zejména na nádory velmi časté (karcinom prsu, ovaria, osteosarkom), dosud prognosticky velmi nepříznivé (glioblastomy, karcinom jater) nebo nejčastější v určitém věkovém období (dětské akutní leukémie).
Z nejzajímavějších výstupů VP1
Skupina Martina Gregora z Ústavu molekulární genetiky AV ČR (ÚMG) identifikovala plektin jako nový marker a potenciální cíl léčby hepatocelulárního karcinomu jater selektivním inhibitorem plecstatinem.
Vědci z Laboratoře genomové integrity pod vedením Zdeňka Hodného z ÚMG vyvinuli a publikovali novou thiol-reaktivní látku (K2071) s protinádorovými a senoterapeutickými účinky. Thiol-reaktivní látky představují 30 procent v současnosti klinicky využívaných protinádorových léčiv. Na rozdíl od nekovalentních modifikátorů se vyznačují výrazně nižším nástupem terapeutické rezistence nádorových buněk.
Mezinárodní tým vedený českými vědci, konkrétně skupinou Zdeňka Kleibla z 1. lékařské fakulty UK, rozluštil význam stovek dědičných variant genu CHEK2, který je spojen se zvýšeným rizikem rakoviny prsu. Výzkum zahrnoval analýzu více než 80 000 pacientek z 12 zemí a prokázal, že nově popsané rizikové varianty genu CHEK2 se vyskytují u přibližně 0,5 % všech nemocných žen s rakovinou prsu. Klíčovou součástí práce bylo modelování efektu variant genu CHEK2 ve spolupráci se skupinou Libora Macůrka z ÚMG.
Skupina Meri Alberich Jordà z ÚMG objevila nový mechanismus přispívající k rozvoji akutní myeloidní leukémie. Vědci identifikovali nové mutace v genu PPM1D, jejichž efekt pak potlačuje přirozenou funkci proteinu TP53, klíčového strážce genomu. Tyto mutace mohou vést k přežití poškozených buněk a rozvoji leukémie. Stejná skupina se zabývá vlivem chronického zánětu na vznik a rozvoj nádorových onemocnění. Výzkumníci na myším modelu chronického kostního zánětu prokázali rozvoj nádoru ovlivněného tímto chronickým stavem.
Výzkumníci z brněnského uzlu NÚVR, konkrétně ze skupiny Marka Mráze působící v CEITEC MU, vyvinuli kokultivační model, který poprvé indukuje přibližně 50% proliferaci buněk chronické lymfocytární leukémie (CLL) in vitro. Jedná se o unikátní model umožňující individuální vytváření „avatarů“ pacientských leukémií v prostředí napodobujícím uzlinu. Tento model umožnil identifikaci pan-RAF inhibitorů a FOXO1 inhibitorů jako látek blokujících proliferaci CLL. Dále byl vyvinut GAB1 inhibitor, který je schopen blokovat kompenzatorní aktivaci AKT doprovázející adaptaci na BCR inhibitory.
Tým Petra Beneše z Přírodovědecké fakulty MU identifikoval geny ovlivňující metastatickou aktivitu buněk nejčastějšího kostního nádoru (osteosarkomu) a popsal mechanismus jejich působení. Zjistil, že zvýšená exprese transkripčního faktoru MYB podporuje tvorbu metastáz, zatímco gen TPM2 ji potlačuje.
Vědci ze skupiny Šárky Pospíšilové z Lékařské fakulty MU a CEITEC MU se stali hlavními autory mezinárodních doporučení pro vyšetření genu TP53 u CLL. Tato práce zahrnovala identifikaci defektů v genu TP53, studium chování buněk s poškozeným genem a analýzu vlivu poškození TP53 na přežití pacientů. Skupina je dlouhodobě v čele evropského výzkumu zaměřeného na CLL.
Studie pražského týmu prokázala, že proteázami aktivované NIR (near-infra-red) sondy mají potenciál stát se cíleným prostředkem pro peroperační detekci nádorové tkáně u glioblastomu. Skupina Aleksiho Šeda z 1. lékařské fakulty UK dále zjistila, že fibroblastový aktivační protein (FAP) je významně zvýšeně exprimován v mozkových metastázách, což z něj činí potenciální cíl pro nové diagnostické a léčebné přístupy.
Vítězslav Bryja a Vendula Hlaváčková Pospíchalová z Přírodovědecké fakulty MU se svou skupinou publikovali průlomovou studii, která přináší nový pohled na to, jak mohou extracelulární vezikuly (známé také jako exozomy) ovlivnit nádorové mikroprostředí a sloužit jako biomarkery pro predikci přežití pacientek s rakovinou vaječníků. Studie stejné skupiny (tentokrát pod vedením Karla Součka) ukázala, že jedinečný „otisk“ povrchových antigenů buněk karcinomu prostaty, které jsou inherentně rezistentní na docetaxel, je významně reflektován na povrchu extracelulárních vezikul. Toto zjištění je prvním krokem k vývoji neinvazivních prediktivních markerů rezistence na docetaxel.
Jan Zuna z 2. lékařské fakulty UK popsal nový druh akutní leukémie s transkriptem BCR::ABL1, která svou méně zralou buňkou původu připomíná spíše chronickou myeloidní leukemii (CML). Tento nový podtyp byl již zařazen do oficiální klasifikace leukémií. Skupina Jana Trky ze stejného pracoviště provedla popis genomické charakteristiky dětských akutních myeloidních leukemií a na jeho základě dokončila hierarchický algoritmus, který nyní slouží k diagnostice, stratifikaci a sledování průběhu léčby u všech dětí s akutními leukémiemi z Čech i ze Slovenska.
Pro lepší výsledky u onkologických pacientů
Závěrem je možno konstatovat, že výzkumné skupiny VP1 dosáhly významných pokroků v různých oblastech onkologického výzkumu. Od molekulární biologie přes genetiku až po vývoj nových terapeutických přístupů přispívají k lepšímu porozumění rakovině a vývoji účinnějších metod diagnostiky a léčby. Důležité je zdůraznit, že řada z úspěšně probíhajících projektů využívá znalostní a technologické komplementarity pracovišť sdružených ve VP1. Tyto výsledky mají potenciál zlepšit péči o onkologické pacienty nejen v České republice, ale i celosvětově.