ScienceMag.cz, 23. 10. 2024
Doposud známým způsobem rezistence na léčbu chronické lymfocytární leukémie byl vznik genetických mutací, které se vytvoří v DNA leukemické buňky, umožňují jí odolat léčbě a dál se množit. Vědecký tým z CEITEC Masarykovy univerzity (MUNI) a Fakultní nemocnice Brno ale objevil, že se buňky chronické lymfocytární leukémie (CLL) dokážou léčbě bránit i negenetickým mechanismem, tj. bez vzniku mutací. Podstatou tohoto negenetického mechanismu je aktivace komplexu proteinů, který umožní leukemickým buňkám přežít zablokování důležité BCR signalizační dráhy, která hraje roli pro přežití leukemických buněk.
Před deseti lety bylo v léčbě CLL průlomové zavedení cílené léčby ibrutinibem – inhibitorem proteinu BTK zapojeného do tzv. BCR signalizační dráhy – díky ní B-lymfocyty rozpoznávají cizí látky, jako jsou bakterie a viry, a následně spouští imunitní odpověď organismu s produkcí protilátek. U pacientů s CLL byla prokázána abnormální aktivita této BCR signalizace, kterou léky jako ibrutinib blokují. Tím se zpomaluje množení rakovinných buněk a omezuje jejich přežití. BCR inhibitory tak dokážou nemoc dobře kontrolovat a jejich zavedení bylo průlomem v léčbě těchto chorob, ale bohužel ani tato léčiva neumí leukémii zcela eliminovat. Léčbu je tedy nutné podávat dlouhodobě, což dává leukemickým buňkám prostor se přizpůsobit a potenciálně si vybudovat rezistenci.
Genetický typ této rezistence je již dobře zdokumentovaný – funguje tak, že vybrané genetické změny v buňkách CLL zabraňují léčivu správně se navázat na cílovou molekulu a léky pak přestanou fungovat. Nyní však vědci zjistili, že buňky CLL umí přežít léčbu i bez genetických mutací. První takový negenetický mechanismus popsal tým z CEITEC MUNI a FN Brno pod vedením Marka Mráze a svá zjištění publikoval v prestižním odborném časopise The Journal of Clinical Investigation (JCI). Projekt vznikl ve spolupráci Národního ústavu pro výzkum rakoviny s vědci z britského Southamptonu a amerického Harvardu. „Zjistili jsme, že CLL buňky u pacientů léčených BCR inhibitory aktivují alternativní signalizační dráhu vedoucí ke zvýšené aktivitě proteinu Akt, který pomáhá buňkám CLL přežít během léčby a případně hromadit další mutace a získat plnou rezistenci na léčbu,“ uvedla Laura Ondrišová, doktorandka ve výzkumné skupině Marka Mráze a hlavní autorka studie. Více se dočtete zde.
