Výzkum primárních nádorových buněk, jenž umožňuje při znalosti klinických parametrů odhalení genetických změn zodpovědných za rezistenci k léčbě či za relaps choroby. Testování experimentálních léčiv v proof-of-concept preklinických studiích a také validace biomarkerů terapeutické účinnosti nebo rezistence v časných fázích klinických studií. Klíčové oblasti translačního výzkumu v onkologii představuje Pavel Klener, společně s Ludmilou Boublíkovou hlavní vedoucí programu.
Na řešení cílů výzkumného programu 5 (VP5), zaměřeného na translační onkologii, se podílí řada významných odborníků z akademických pracovišť i klinické sféry. Do programu jsou zapojena zejména pracoviště 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Univerzity Palackého v Olomouci, Ústavu makromolekulární chemie AV ČR a další. Unikátní synergie expertů z oblasti molekulární biologie, genetiky, bioinformatiky, makromolekulární chemie a klinické medicíny umožňuje komplexní přístup k problematice vývoje a preklinického testování nových léků a léčebných postupů.
Výzkum primárních nádorových buněk
Prvním pilířem VP5 je přímé studium nádorových – lymfomových a leukemických – buněk získaných od pacientů (tzv. primárních buněk). Jedná se o nádorové buňky z krve, kostní dřeně či nádorových výpotků nebo o tkáně infiltrované nádorem získané biopsií či během operačních zákroků (vždy samozřejmě se souhlasem pacientů). Při znalosti klinických parametrů umožňuje výzkum primárních buněk například odhalení genetických změn, jako jsou mutace, delece, amplifikace a translokace, zodpovědných za rezistenci vůči léčbě a návrat choroby. Díky tomu je možná lepší stratifikace pacientů před zahájením terapie a personalizaci léčebných postupů (1).
Nejnovější molekulárně-biologické přístupy včetně jednobuněčného sekvenování (single-cell sequencing) či optického genomického mapování navíc nabízejí analýzu nádorových populací na subklonální úrovni, to znamená s výrazně vyšším rozlišením ve srovnání s výzkumem celých (bulk) nádorů. Single-cell přístupy také umožňují separátně analyzovat nenádorové složky nádorového mikroprostředí, což bylo v minulosti možné jen omezeně. Takový pokročilý výzkum je pak schopen generovat nové hypotetické terapeutické cíle, tj. drugable targets.
Proof-of-concept preklinické studie
Druhý pilíř translační onkologie představují tzv. proof-of-concept preklinické studie, obvykle in vitro na panelech buněčných linií a in vivo na myších modelech včetně experimentální terapie myší nesoucích tzv. pacientské xenografty (patient-derived xenografts, PDX)(2, 3). Myší modely umožnují studium i těch látek a léčebných kombinací, které lze v podmínkách in vitro studovat jen omezeně, například se jedná o terapeutické monoklonální protilátky nebo o tzv. prodrugs. Pro relevantní studium preklinické efektivity experimentálních léčiv je nutné mít k dispozici relevantní preklinické modely, tedy buněčné linie a PDX modely. Odvozování a charakterizace nových lymfomových a leukemických linií a PDX modelů představuje tudíž další setrvalý směr vědeckého úsilí (4).
Časné fáze klinických studií
Třetím pilířem translační onkologie je pak provádění časných fází klinických studií na pacientech a dále translační výzkum biomarkerů účinnosti či rezistence na testovanou léčbu v průběhu těchto studií.
Reference
Karolová J, Kazantsev D, Svatoň M, Tušková L, Forsterová K, Maláriková D, et al. Sequencing-based analysis of clonal evolution of 25 mantle cell lymphoma patients at diagnosis and after failure of standard immunochemotherapy. American journal of hematology. 2023;98(10):1627-36. DOI: 10.1002/ajh.27044
Dolnikova A, Kazantsev D, Klanova M, Pokorna E, Sovilj D, Kelemen CD, et al. Blockage of BCL-XL overcomes venetoclax resistance across BCL2-positive lymphoid malignancies irrespective of BIM status. Blood advances. 2024. DOI: 10.1182/bloodadvances.2024012906
Malarikova D, Jorda R, Kupcova K, Senavova J, Dolnikova A, Pokorna E, et al. Cyclin dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib synergizes with BCL2 inhibitor venetoclax in experimental models of mantle cell lymphoma without RB1 deletion. Exp Hematol Oncol. 2024;13(1):34. DOI: 10.1186/s40164-024-00499-2
Jakša R, Karolová J, Svatoň M, Kazantsev D, Grajciarová M, Pokorná E, et al. Complex genetic and histopathological study of 15 patient-derived xenografts of aggressive lymphomas. Lab Invest. 2022;102(9):957-65. DOI: 10.1038/s41374-022-00784-w