Strukturní biologie
Vedoucí skupiny: Pavlína Maloy Řezáčová
Uzel Praha
DOMOVSKÉ PRACOVIŠTĚ
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.
VÝZKUMNÝ PROGRAM
VP 2 - Výzkum a vývoj protinádorových léčiv a terapeutických postupů
VP 3 - Biomarkery nádorových nemocí a diagnostika nádorových chorob
Vidíme každý atom.
Znalost trojrozměrné struktury proteinů, které jsou zodpovědné za vznik rakoviny, hraje klíčovou roli při vývoji molekul s protinádorovými účinky. Zejména enzymy jsou dobrým cílem pro racionální návrh léčiv, neboť mají dobře definovaná aktivní místa pro vazbu substrátu a mnohé z nich mají alosterická místa pro regulační vazbu. Strukturní informace o vazbě malé molekuly na protein lze využít pro strukturně inspirovaný návrh ligandů.
Mezi enzymy, jejichž exprese a aktivita souvisí s rozvojem rakoviny, jsou vhodnými cíli pro vývoj specifických inhibitorů pro použití jako protinádorových léčiv nebo diagnostik, patří lidské karbonát lyázy a proteinkinázy, konkrétně karbonát lyáza IX (CA IX) a cyklin-dependentní kinázy (CDK). Úkolem je připravit sloučeninu, která bude selektivně inhibovat určitou izoformu těchto enzymů a zároveň udrží afinitu k ostatním, a tím i potenciální vedlejší účinky, na minimu. K návrhu takových sloučenin využíváme právě strukturní informace.
VYBRANÉ PUBLIKACE
- Brynda J, Mader P, Šícha V, Fábry M, Poncová K, Bakardiev M, Grüner B, Cígler P, Řezáčová P. Carborane-based carbonic anhydrase inhibitors. Angew Chem Int Ed Engl. 2013 Dec 16;52(51):13760-3. DOI: 10.1002/anie.201307583
- Grüner B, Brynda J, Das V, Šícha V, Štěpánková J, Nekvinda J, Holub J, Pospíšilová K, Fábry M, Pachl P, Král V, Kugler M, Mašek V, Medvedíková M, Matějková S, Nová A, Lišková B, Gurská S, Džubák P, Hajdúch M, Řezáčová P. Metallacarborane Sulfamides: Unconventional, Specific, and Highly Selective Inhibitors of Carbonic Anhydrase IX. J Med Chem. 2019 Nov 14;62(21):9560-9575. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00945
- Dvořanová J, Kugler M, Holub J, Šícha V, Das V, Nekvinda J, El Anwar S, Havránek M, Pospíšilová K, Fábry M, Král V, Medvedíková M, Matějková S, Lišková B, Gurská S, Džubák P, Brynda J, Hajdúch M, Grüner B, Řezáčová P. Sulfonamido carboranes as highly selective inhibitors of cancer-specific carbonic anhydrase IX. Eur J Med Chem. 2020 Aug 15;200:112460. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112460
- Skacel, J., Djukic, S., Baszczynski, O., Kalcic, F., Bilek, T., Chalupsky, K., Kozak, J., Dvorakova, A., Tloust’ova, E., Kral’ova, Z., Smidkova, M., Voldrich, J., Rumlova, M., Pachl, P., Brynda, J., Vuckova, T., Fabry, M., Snasel, J., Pichova, I., Rezacova, P., Mertlikova-Kaiserova, H. & Janeba, Z. (2023) Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Crystallographic Study of Novel Purine Nucleoside Phosphorylase Inhibitors, J Med Chem. 25;66(10):6652-6681. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c02097
SPECIALIZOVANÁ EXPERTIZA A TECHNOLOGIE
Makromolekulární krystalografie a NMR
Příprava rekombinantních proteinů