Jaroslav Truksa

Rakovina prsu je celosvětově nejběžnějším typem rakoviny u žen. U estrogen pozitivního subtypu tohoto nádoru je standardní léčbou tamoxifen. Ten je efektivní a dobře tolerován, nicméně značná část pacientek časem přestane na léčbu reagovat a dojde k relapsu a event. i k rozšíření metastáz. Naše laboratoř se tímto tématem dlouhodobě zabývá a naše výsledky prokázaly souvislost mezi rezistencí k tamoxifenu a funkcí mitochondrií. Zjistilili jsme, že rakovinné buňky vykazující rezistenci k tamoxifenu mají fragmentované mitochondrie, které méně dýchají, obsahují zvýšenou hladinu superoxidu a jejich metabolismus je více závislý na glykolýze. Dále jsme identifikovali, že tyto buňky mají deregulovaný metabolismus lipidů a zvýšenou hladinu mitochondriální histon deacetylázy, sirtuinu 3. Spojitost odlišné funkce mitochondrií a rezistence k tamoxifenu jsme potvrdili zjištěním, že buňky, které nemají funkční mitochondrie, tzv. rho zero buňky, vykazují velmi silnou rezistenci k tamoxifenu.

Dalším tématem, které studujeme, je možnost použití mitochondriálně cílených chelátorů železa jako protirakovinných látek. Dokázali jsme, že cílení chelátorů železa do mitochondrií vede k značnému cytostatickému, cytotoxickému a migrastatickému účinku těchto látek. Jde o zcela nový přístup, který dosud nebyl zkoumán ani v mezinárodním měřítku. Naše předběžná data ukazují, že mitochondriálně cílené chelátory železa destabilizují proteiny, které potřebují ke své funkci železo-sirné klastry či hem. Tato zjištění tak potvrzují zásadní úlohu mitochondrií, které nejsou zodpovědné jen za produkci energie a metabolitů, ale jsou také zásadní pro biosyntézu hemu a železo-sirných klastrů, bez nichž nemohou rakovinné buňky fungovat a proliferovat.

Cíle výzkumu

1. Studium molekulární podstaty rezistence k tamoxifenu s důrazem na identifikaci a popis molekulárních cílů spojených s rezistencí k tamoxifenu. Zvláště se zaměřujeme na cíle spojené s mitochondriální biologií a jejich funkcí.
2. Charakterizace citlivosti tamoxifen rezistentních buněk k ferroptóze a možné využití tohoto mechanismu buněčné smrti k likvidaci tamoxifen rezistentních buněk.
3. Výzkum a charakterizace širokého spektra účinků mitochondriálně cílených chelátorů a identifikace nových molekulárních cílů, které tyto látky zasahují. Dalším cílem je pak nalezení možné synergie s jinými protirakovinnými látkami, které jsou již klinicky používány.